Il progetto SECURE presenta le sue raccomandazioni sulle applicazioni cliniche della terapia con particelle alfa

Il cancro, che contribuisce in modo significativo alla mortalità globale, rimane una delle sfide sanitarie più temibili del nostro tempo. Secondo le statistiche globali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2022 si stimavano 20 milioni di nuovi casi di cancro e il cancro era responsabile di circa 10 milioni di decessi [1]. Si stima che circa 1 persona su 5 svilupperà un tumore nel corso della propria vita e l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro prevede un aumento del carico di tumori del 77% entro il 2050 [2]. Più vicini a noi, i dati dell’European Cancer Information System indicano che ogni anno in Europa vengono diagnosticati 2,7 milioni di tumori e che si prevede che questo numero aumenterà di più di 3,24 milioni entro il 2040 [3].

L’aumento dell’incidenza del cancro, a livello globale e in Europa, può essere attribuito sia all’invecchiamento e all’aumento della popolazione, sia alla variazione dell’esposizione degli individui ai fattori di rischio. Questo fenomeno mette ulteriormente a dura prova i sistemi sanitari, gli individui e le comunità, sottolineando l’urgente necessità di approcci terapeutici innovativi.

I trattamenti tradizionali contro il cancro, come la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia a fasci esterni, hanno fatto passi da gigante, ma spesso presentano limitazioni e/o comportano notevoli effetti collaterali. Molti tumori, soprattutto le forme metastatiche, pongono sfide persistenti a causa della loro capacità di diffondersi in tutto il corpo. La “Targeted Alpha Therapy” è un nuovo approccio al trattamento del cancro.

Cosa si intende per Targeted Alpha Therapy

La Targeted Alpha Therapy (TAT) utilizza radioisotopi che emettono particelle alfa collegati a specifiche molecole portanti, come anticorpi monoclonali o peptidi. Queste molecole colpiscono selettivamente le cellule tumorali, anche se distribuite nell’organismo, riconoscendo antigeni specifici sulla superficie cellulare. Questo meccanismo di targeting consente alle molecole di aderire esclusivamente alle cellule tumorali, come un pezzo di puzzle che si incastra perfettamente nel punto stabilito. In sostanza, il vettore trasporta l’emettitore alfa direttamente sulla cellula tumorale.

Le particelle alfa hanno un elevato trasferimento di energia lineare (LET), il che significa che forniscono una grande quantità di energia su una breve distanza, danneggiando efficacemente il DNA a doppio filamento di singole cellule maligne in modo irreparabile, risparmiando il tessuto sano circostante. La precisione della TAT offre una strada promettente per affrontare i tumori metastatici e altre forme resistenti che i trattamenti convenzionali faticano a gestire. Sfruttando le proprietà uniche delle particelle alfa, la TAT mira a potenziare l’efficacia del trattamento e a ridurre al minimo gli effetti avversi, trasformando potenzialmente il panorama delle cure oncologiche e migliorando i risultati e la qualità della vita dei pazienti.

Le sfide del TAT

Nel 2013, il radio-223 (Ra-223) è diventato la prima (e unica, tuttora) terapia alfa ad ottenere l’approvazione per l’uso clinico, aprendo la strada allo sviluppo di radiofarmaci terapeutici ad emissione alfa. Tipicamente somministrato come dicloruro di radio-223, le sue proprietà fisico-chimiche lo rendono naturalmente bersaglio dell’idrossiapatite e della matrice ossea. Utilizzata nel trattamento del tumore alla prostata metastatico, questa terapia ha dimostrato un notevole successo mirando specificamente alle metastasi ossee, dove eroga particelle alfa ad alta energia direttamente alle cellule cancerose nelle ossa. Tuttavia, il pieno potenziale clinico della terapia con particelle alfa non è stato ancora esplorato. Infatti, la TAT è attualmente limitata, sia in termini di ricerca e sviluppo che di uso terapeutico, dalla disponibilità dei radionuclidi desiderati. È necessario superare diverse sfide:

• Molti radionuclidi che emettono alfa sono rari e difficili da produrre in quantità sufficienti per un uso clinico diffuso. Questa rarità complica il processo di produzione dei bersagli di irradiazione, che è già complesso e richiede conoscenze e strutture specializzate. Inoltre, le emivite di questi radionuclidi possono rappresentare una sfida logistica. Alcuni emettitori alfa hanno emivite molto brevi e richiedono una produzione, un trasporto ed una somministrazione rapidi, che possono essere difficili da coordinare in modo efficiente.
• Le infrastrutture nucleari necessarie per sostenere la TAT sono scarse. Le strutture esistenti sono spesso insufficienti a soddisfare la domanda crescente e la creazione di nuovi sistemi nucleari innovativi per una produzione efficiente e sicura è un’impresa complessa e costosa. Lo sviluppo di questi sistemi comporta non solo ingenti investimenti finanziari, ma anche lunghi tempi e processi di approvazione normativa.
• Dal punto di vista clinico, gli ospedali devono affrontare delle sfide per implementare la TAT in modo sicuro. Le linee guida di sicurezza per la manipolazione e la somministrazione di questi potenti radiofarmaci non sono ancora ben definite, creando un ostacolo all’adozione clinica diffusa. Gli operatori sanitari devono essere adeguatamente formati e le strutture devono essere attrezzate per gestire queste terapie in modo sicuro.

Come può aiutare il progetto SECURE

Il progetto SECURE affronta queste sfide concentrandosi sulla sostenibilità e sulla sicurezza della produzione di isotopi medici in Europa. L’importanza dell’impegno del progetto è stata recentemente riconosciuta dal Consiglio dell’Unione Europea, che ha citato SECURE come esempio di iniziativa per una fornitura stabile di radioisotopi medici [4, 5]. L’obiettivo primario del consorzio è infatti quello di stabilire percorsi di produzione e obiettivi di irradiazione affidabili per gli emettitori alfa esistenti e nuovi, garantendo una fornitura costante di radionuclidi per le applicazioni cliniche. Utilizzando in modo efficiente le risorse attuali, il consorzio cerca di far progredire in modo significativo lo sviluppo e la produzione di nuovi radionuclidi.

Uno degli obiettivi principali di SECURE è sviluppare metodi di produzione robusti e scalabili per i radionuclidi cruciali utilizzati in medicina nucleare, che comprendono applicazioni diagnostiche e terapeutiche. Il progetto è dedicato all’esplorazione di percorsi tradizionali basati su reattori e di metodi innovativi basati su acceleratori. Ciò include l’identificazione e la valutazione di tecniche di produzione per emettitori alfa come Ac-225 e Pb-212 e beta-emettitori come Lu-177, Tb-161, Au-199 e Ag-111, per creare una catena di produzione sostenibile.

Inoltre, SECURE è impegnato a migliorare la progettazione dei bersagli di irradiazione e dei generatori di radioisotopi per migliorare l’applicazione pratica di questi isotopi in ambito clinico. Selezionando isotopi vitali per il successo della medicina nucleare e attraverso sforzi di ricerca e sviluppo dedicati, SECURE intende sostenere la transizione dalla produzione su scala di laboratorio all’implementazione su larga scala, garantendo la disponibilità di radionuclidi essenziali per la terapia e la diagnostica.

Peraltro, il progetto cerca di identificare le applicazioni cliniche più appropriate per i radionuclidi alfa e di fornire raccomandazioni per gli studi clinici che valuteranno l’efficacia del trattamento. Ciò garantirà che il potenziale clinico di queste terapie innovative sia pienamente sfruttato, migliorando in ultima analisi i risultati dei pazienti.

Raccomandazioni di SECURE sulle applicazioni cliniche della TAT

L’Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori – IRST ha condotto la revisione della letteratura sulle attuali applicazioni cliniche dei nuovi radionuclidi alfa-emittenti per lo sviluppo delle raccomandazioni. Cinque partner (NNL, IMAGO-MOL, UMCL, NCBJ) hanno lavorato in collaborazione per 15 mesi, durante i quali hanno selezionato 7 radionuclidi alfa, identificati e scelti in base alla loro importanza clinica. Il processo ha seguito una metodologia rigorosa e ha incluso l’interrogazione dei principali database utilizzando parole chiave specifiche relative alla terapia con emettitori alfa, limitatamente agli articoli in lingua inglese. Per ciascuno degli emettitori alfa selezionati, il rapporto risultante esplorava informazioni dettagliate sulle caratteristiche fisiche e radiochimiche, nonché sugli studi preclinici e clinici. Il documento finale include anche informazioni potenziali per prospettive future e, quando disponibili, le conoscenze e le esperienze del consorzio SECURE coinvolto nel progetto.

Grazie a questo lavoro di collaborazione, i partner di SECURE forniscono sette raccomandazioni per stabilire l’efficacia terapeutica dei radionuclidi alfa-emittenti e sostenere lo sviluppo della TAT:

• I radionuclidi alfa-emittenti si sono dimostrati molto promettenti negli studi clinici riportati, i quali hanno portato all’avvio di un gran numero di studi clinici attualmente in corso su questi trattamenti. Ciò dimostra che si tratta di un’area con un grande potenziale per i pazienti.
• Affinché le sperimentazioni cliniche che utilizzano radionuclidi alfa possano progredire, l’accesso a una fornitura sicura di questi radionuclidi è essenziale e deve essere sostenuto. L’attuale portafoglio di studi clinici è stato determinato tanto dall’accesso a radionuclidi di qualità e quantità sufficienti per la produzione di radiofarmaci GMP e dalla scalabilità delle forniture (che include le restrizioni dovute all’emivita) quanto dalle proprietà del radionuclide (come le proprietà chimiche e lo schema di decadimento).
• Molti radionuclidi considerati in questa analisi non decadono in un elemento stabile, ma decadono in progenie radioattive. I loro effetti fuori bersaglio sono molto importanti per la dosimetria e la sicurezza dalle radiazioni e dovrebbero essere integrati nella progettazione degli studi clinici.
• Gli agenti chelanti o i precursori per i radiofarmaci devono essere scelt9i ottimizzati per il radionuclide alfa emittente utilizzato, per garantire la stabilità e ridurre al minimo gli effetti fuori bersaglio dovuti alla dissociazione del radionuclide “libero”. Tuttavia, a causa della grande energia di rinculo generata dall’emissione alfa, se c’è una progenie radioattiva questa verrà sempre rilasciata dalla frazione di bersaglio. Questo può accadere sia durante il trasporto in ospedale che dopo la somministrazione del radiofarmaco e l’impatto di questo rapporto deve essere considerato durante la progettazione dello studio.
• Le misurazioni dosimetriche dovrebbero essere una parte importante degli studi clinici che utilizzano radionuclidi alfa-emittenti e si dovrebbe utilizzare una metodologia standardizzata.
• Per ottimizzare i benefici delle sperimentazioni cliniche in corso, dovrebbero esistere modalità standard per la comunicazione dei risultati degli studi e protocolli standardizzati all’interno delle stesse.
• Attualmente la mancanza di dati di sperimentazione clinica in questo settore limita le raccomandazioni che possono essere fatte sui radionuclidi alfa-emittenti più efficaci per uno specifico tipo/stadio di malattia. In quest’area dovrebbero essere sostenuti ulteriori studi clinici data la promessa che i primi studi hanno dimostrato, e questi dovrebbero anche includere la raccolta di campioni per consentire una traduzione inversa e un’ulteriore comprensione della radiobiologia.

Per ulteriori informazioni sul progetto SECURE, visita il sito ufficiale.

Riferimenti

1. World Health Organization (2022). Cancer. [online] Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

2. International Agency for Research on Cancer (n.d.). Cancer Tomorrow. [online] Available at: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en.

3. European Cancer Information System (2020). Incidence and mortality 2022. [online] Available at: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?.

4. Council of the European Union (2024). Radioisotopes for medical use: Council approves conclusions. [online] Available at: https://www.consilium.europa.eu/en/press/press-releases/2024/06/17/radioisotopes-for-medical-use-council-approves-conclusions/

5. Council of the European Union (2024). Council conclusions on the security of supply of radioisotopes for medical use. [online] Available at: https://data.consilium.europa.eu/doc/document/ST-9912-2024-INIT/en/pdf

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